SpecOpt：面向结合特异性的Agentic分子优化接触差异推理

脱靶蛋白结合是小分子药物不良反应的主要来源，但多数基于结构的分子设计方法聚焦于从头生成选择性化合物，而非改进现有、表征充分的药物的选择性。我们提出特异性优化（SpecOpt）这一分子设计任务：对现有化合物施加受约束的结构修饰，使其对目标靶点的结合偏好高于已知脱靶，同时保持其结构同一性与类药性质。为支持系统评估，我们基于ChEMBL的化合物-靶点相互作用数据构建基准，通过整理的药物机制注释确定目标靶点，通过实测活性确定脱靶。我们进而开发Agentic框架：将每个化合物与目标及脱靶分别对接，通过残基感知的原子-蛋白接触比较对接构象，并将这些差异相互作用提供给大语言模型以提出靶向结构修饰。仅保留满足分子相似性、ADMET及目标-脱靶对接选择性标准的候选。在915个化合物上，Agent改进了84.8%化合物的目标-脱靶结合差距，将平均差距从-0.72提升至+0.47 kcal/mol，同时与起始化合物的平均Tanimoto相似度保持0.72。消融研究确定残基特异性接触信息为关键优化信号：将残基身份替换为二值接触指示后，全部29个消融化合物上的改进即告消失。这些结果确立了SpecOpt作为独立的分子设计问题，并证明残基感知的差异相互作用是改进现有化合物特异性的有效信号。