PepEDiff：经蛋白质嵌入扩散的零样本肽结合剂设计

摘要

我们提出 PepEDiff，一种新颖的肽结合剂生成器，在给定目标受体蛋白序列及其口袋残基的情况下设计结合序列。肽结合剂生成在治疗与生化应用中至关重要，但许多现有方法严重依赖中间结构预测，增加复杂性并限制序列多样性。我们的方法摆脱这一范式，直接在由预训练蛋白质嵌入模型导出的连续潜空间中生成结合序列，不依赖预测结构，从而提高结构与序列多样性。为促使模型捕捉结合相关特征而非记忆已知序列，我们进行潜空间探索和基于扩散的采样，使生成得以超出已知结合剂的有限分布。这一零样本生成策略利用全局蛋白质嵌入流形作为语义先验，使模型能够在蛋白质空间中此前未见的区域提出新颖肽序列。我们在 TIGIT 上评估 PepEDiff，这是一个有挑战性的靶点，其蛋白-蛋白相互作用界面大而平坦、缺乏可成药口袋。尽管方法简单，我们的方法在基准测试和 TIGIT 案例研究中均优于最先进方法，展示其作为通用、无结构框架用于零样本肽结合剂设计的潜力。研究代码见 GitHub：https://github.com/LabJunBMI/PepEDiff-An-Peptide-binder-Embedding-Diffusion-Model

PepEDiff：经蛋白质嵌入扩散的零样本肽结合剂设计 — 图1：无结构肽设计框架概览。a) 我们采用扩散框架（上排），它把一个随机信号（ x T x_{T} ）迭代地精炼为最终的肽嵌入（ x 0 x_{0} ）。反向去噪过程 p θ ( x t − 1 | x t , z , m ) p_{\theta}(x_{t-1}|x_{t},z,m) 在每一步都以目标受体为条件。去噪网络（下排）采用交叉注意力机制聚焦于受体的结合口袋，该口袋由其嵌入 z z 和口袋掩码 m m 表示。最终精炼得到的嵌入 x 0 x_{0} 随后被解码以生成结合序列 S ^ \hat{S} 。生成的序列随后被用于预测受体-肽复合物结构。b) 分布外采样的示意图。通过探索所有已知蛋白质序列的潜空间，我们旨在生成位于相对较小的已知肽结合序列分布之外的肽。