通用多模式蛋白质设计使化学 DNA 编码成为可能

进化是酶多样性的非凡引擎，但它所探索的化学仍然是 DNA 编码的一小部分。深度生成模型可以设计结合配体的新蛋白质，但没有一个模型可以在没有预先指定催化残基的情况下创建酶。我们引入了 DISCO（序列结构协同设计的扩散），这是一种多模态模型，可围绕任意生物分子共同设计蛋白质序列和 3D 结构，以及跨两种模态优化目标的推理时间缩放方法。仅以反应中间体为条件，DISCO 设计了具有新颖活性位点几何结构的多种血红素酶。这些酶可催化全新的卡宾转移反应，包括烯烃环丙烷化、螺环丙烷化、B-H 和 C(sp$^3$)-H 插入，其活性超过工程酶。选定设计的随机诱变进一步证实酶活性可以通过定向进化得到提高。通过提供可进化酶的可扩展途径，DISCO 拓宽了遗传编码转化的潜在范围。代码可在 https://github.com/DISCO-design/DISCO 获取。