Rhizome OS-1：Rhizome的小分子药物发现半自主操作系统

摘要

我们引入了一种半自主发现系统，其中多模态人工智能代理充当多学科发现团队，充当计算化学家、药物化学家和专利代理人，编写和执行分析代码，直观地评估候选分子，评估可专利性，并根据经验筛选反馈调整生成策略，而r1，一个在800M分子上训练的246M参数图神经网络（GNN），直接在分子图上生成新的化学物质。特工们执行了两项肿瘤学活动（BCL6、EZH2），跨三个策略层制定药物化学假设，并为每个目标生成包含 2,355-2,876 个新分子的库。在这两个目标中，91.9% 的生成的 Murcko 支架在 ChEMBL 中不存在，与最接近的已知活性物质的 Tanimoto 距离为 0.56-0.69，证实该引擎产生结构不同的化学物质，而不是重述已知的化合物。使用 Boltz-2 的结合亲和力预测根据 ChEMBL 实验数据进行校准，实现 Spearman 相关性为 -0.53 至 -0.64，ROC AUC 值为 0.88 至 0.93。这些结果表明，配备图本机生成工具和物理信息评分的半自主代理系统为现代小分子发现操作系统奠定了基础。我们证明，Rhizome OS-1 通过支持规模化、快速和自适应逆向设计，为早期药物发现提供了新的范式。

Rhizome OS-1：Rhizome的小分子药物发现半自主操作系统 — 图 1：Rhizome OS-1 系统架构。 PDB 结构和 ChEMBL 活性基准为目标分析器提供数据，提取口袋几何结构、结合模型和种子化合物。代理精心策划的设计循环通过四个角色循环：结构分析师制定生成策略，r1 引擎在分子图上生成新颖的分子，过滤管道删除无效或与药物不同的输出，评估者评估化学的合理性和新颖性。协调器管理波调度并维护每个目标 1,000-2,000 个分子的聚合库。 Boltz-2 亲和力筛选根据校准基准对过滤后的库进行评分，优化器分析策略 × \times 种子性能，以选择用于后续迭代的新种子。