TriFit：三模态融合与蛋白质动力学用于突变适应度预测

预测单氨基酸取代 (SAV) 的功能影响对于了解遗传疾病和设计治疗性蛋白质至关重要。虽然蛋白质语言模型和基于结构的方法在这项任务上取得了出色的表现，但它们系统性地忽略了蛋白质动力学；残基灵活性、相关运动和变构耦合是结构生物学中突变耐受性的公认决定因素，但尚未纳入监督变异效应预测因子中。我们提出了 TriFit，一个多模态框架，通过四位专家混合专家 (MoE) 融合模块与三模态跨模态对比学习集成了序列、结构和蛋白质动力学。使用 ESM-2 (650M) 通过屏蔽边缘评分提取序列嵌入；来自 AlphaFold2 预测的 C-alpha 几何结构的结构嵌入；以及来自高斯网络模型 (GNM) B 因子、模态形状和残基-残基互相关的动态嵌入。 MoE 路由器根据输入自适应地对模态组合进行加权，从而无需固定模态假设即可实现蛋白质特异性融合。在 ProteinGym 替代基准（217 个 DMS 检测、696k SAV）上，TriFit 达到了 AUROC 0.897 +/- 0.0002，优于所有监督基线，包括 Kermut (0.864) 和 ProteinNPT (0.844)，以及最佳零样本模型 ESM3 (0.769)。消融研究证实，动力学相对于成对模态组合提供了最大的边际贡献，并且 TriFit 无需事后校正即可实现经过良好校准的概率输出 (ECE = 0.044)。