RosettaSearch：蛋白质序列设计的多目标推理时间搜索

我们介绍 RosettaSearch，一种用于主干条件蛋白序列设计的推理时多目标优化方法。我们使用 大语言模型 (LLM) 作为搜索算法中的生成优化器，能够在严格的计算预算下使用从结构预测模型 RosettaFold3 计算的奖励来控制探索和利用。在大规模评估中，我们将 RosettaSearch 应用于 LigandMPNN（一种针对蛋白质序列设计训练的最先进模型）生成的 400 个次优序列，恢复 LigandMPNN 的单通道解码无法生成的高保真设计。 RosettaSearch 的设计显示结构保真度指标提高了 18% 至 68%，这意味着设计成功率提高了 2.5 倍。我们观察到，当使用独立的结构预测预言机（Chai-1）评估 RosettaSearch 设计的序列并在两个不同的 LLM 系列（o4-mini 和 Gemini-3）中进行泛化时，成功率的提高是稳健的，性能扩展与推理能力一致。我们进一步证明，RosettaSearch 提高了 Dayhoff 图谱中从头骨干的 ProteinMPNN 设计的序列保真度，表明该方法超越了天然蛋白质结构，推广到了计算生成的骨干。我们还展示了 RosettaSearch 与视觉语言模型的多模态扩展，其中预测蛋白质结构的图像用作反馈，以合并结构上下文来指导蛋白质序列生成。据我们所知，这是首次大规模证明 LLM 可以作为主干条件蛋白质序列设计的有效生成优化器，无需任何模型再训练即可产生系统增益。