结构蛋白质组学指导的共折叠模型

蛋白质结构生成模型擅长从序列预测单个蛋白质静态结构，但通常无法捕获蛋白质复合物的正确构象状态，这对于蛋白质设计和诱导邻近模式（例如抗体和 PROTAC）至关重要。虽然交联质谱 (XL-MS) 和氢氘交换 (HDX-MS) 等结构蛋白质组学技术提供了有价值的空间和动态见解，但将这些稀疏、异质的测量结果集成到这些模型中仍然是一个开放的挑战。在这里，我们通过将结构蛋白质组学数据与预训练扩散模型学到的丰富的生物物理先验相结合来弥补这一差距。我们引入了 AIMS-Fold，这是一种推理时间引导扩散框架，它使用源自 XL-MS 空间约束和 HDX-MS 溶剂可及性曲线的可微物理势主动引导生成采样轨迹。我们证明这些结构方法可以单独提高预测准确性，并且它们的集成可以产生协同改进。至关重要的是，通过利用这些实验限制，AIMS-Fold 在挑战诱导邻近目标方面比 Boltz-2 等纯计算、无引导的最先进模型实现了更高的精度。这使我们的框架成为一种强大的综合计算方法，用于诱导邻近药物的基于结构的药物设计。评估代码将在发布后公开。