先探测再编辑：基于结构的药物设计中LLM智能体的探测引导分子优化

基于结构的药物设计越来越多地使用LLM智能体针对靶标口袋迭代改进配体，然而可行的配体必须同时满足两个常常冲突的目标——结合亲和力与成药性——单步优化很少能同时改进两者。为量化这一困难，我们提出两个诊断指标：第一个度量单次编辑同时改进两个目标的频率，第二个度量在一个目标上的收益伴随另一目标损失的频率。将这些诊断应用于现有LLM智能体流水线暴露出一个一致的失败模式：智能体在不了解口袋-配体复合物如何响应局部修改的情况下进行分子编辑，因而很少实现联合改进。受药物化学家在选定优化方向前用受控类似物编辑探测口袋-配体复合物的启发，我们提出PROBE，一个围绕编辑-响应探测构建的优化框架。PROBE首先将配体分解为可编辑位点，并构建口袋特定的位点图（site map），标示出联合收益在何处可行、两个目标在何处可能相互牵制，以及应在何处修改风险子结构（liability substructures）；随后执行受控探测编辑，并将其响应蒸馏为编辑手册（EditManual）。在位点图与EditManual的引导下，PROBE运行迭代式多智能体循环，由亲和力智能体、成药性智能体和协同优化智能体共同产出编辑。在CrossDocked2020基准上，PROBE取得最先进性能，并显著缓解了我们的诊断指标所暴露的失败模式。