DBMol：通过结构预测模型设计高亲和力、目标特异性小分子

设计与特定蛋白质口袋高亲和力结合的小分子配体是药物发现的基本目标，因为小分子构成了已批准治疗的主要部分。结构预测方面的最新突破（例如 AlphaFold-3 和 Boltz-2）能够实现准确的生物分子相互作用预测，并有望成为下游任务（包括结合亲和力预测）的基础模型。我们建议利用这些模型并引入 DBMol，这是一种用于从头小分子设计的新结构预测引导框架。 DBMol 制定了交替的优化和投影过程。在优化阶段，DBMol 从初始分子开始，使用基于梯度的优化来改善口袋特异性相互作用，并使用结构预测模型预测结合亲和力。在投影阶段，流匹配模型将优化的分子图映射到离散且化学上有效的分子。实验表明，DBMol 有效优化了 Boltz-2 亲和代理，并生成了在 Boltz-2 评估下具有较强预测亲和力和特异性的分子。为了减少自我确认偏差，我们使用保留的指标进一步评估生成的分子，包括基于 AF3 的评估。 DBMol 显着提高了口袋覆盖率，同时保持了无条件生成的分子多样性，并且尽管缺乏参考配体监督，但在保留的指标下仍具有竞争力。这些结果支持了结构预测模型作为从头分子设计的有效优化信号的前景。