MEGA-CL：通过图外部注意力和对比学习进行可推广 ADMET 预测的分子基础模型

预测小分子的吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET) 特性仍然是药物发现中的主要挑战。在这里，我们提出 MEGA-CL，一种用于通用分子 ADMET 预测的基础图神经网络框架。 MEGA-CL 将自监督对比学习与多头外部注意机制和增强的消息传递架构相结合，能够对局部化学子结构和全局图间关系进行同步建模，同时减轻深度图网络中常见的过度平滑效应。在 13 个基准数据集和 21 个下游 ADMET 任务中，MEGA-CL 始终优于最先进的基线模型。特别是，该框架在具有挑战性的回归任务上表现出强大的性能，包括清除率（CL）和稳态分布体积（VDss），同时在独立外部验证中保持强大的泛化能力。实现了临床相关的预测准确性，超过 75% 的预测落在 3 倍误差范围内。在对源自 FDA 最近批准的药物的 18 种新型化合物进行的外部评估中，超过 50% 的人类肝微粒体清除率 (HLMC) 预测在 2 倍误差范围内。为了进一步评估其实际适用性，利用模型预测指导下的体外肝微粒体代谢测定和 CYP450 抑制测定，对 MEGA-CL 对三种临床前候选药物进行了前瞻性评估。所有候选者的预测 HLMC 值均在实验测量值的 2.5 倍以内，并且 73.3% 的 CYP450 抑制终点 (11/15) 被正确分类。这些结果证明了 MEGA-CL 作为加速计算机 ADMET 评估和早期候选药物优化的通用框架的潜力。