复杂天然产物的策略优先合成规划

复杂分子的全合成是化学中要求最高的智力和实验壮举之一：化学家必须提前计划许多步骤，以了解如何将简单的构建块组装成复杂的目标，设计备用策略并预测程序挑战。这也是一项极具创造性的活动。半个世纪以来，天然产物和其他复杂分子的逆向合成设计自动化的努力一直在利用编目反应，而由此产生的工具现在报告在基于同一来源构建的基准上几乎完全成功。但这些工具的形状适合基准化学，并且它们在许多天然产品上表现不佳，这些前沿领域的密集功能化、多环结构恰恰需要记录中包含最少的创造性化学。机器是否能够像专业化学家那样合理地设计此类合成仍不清楚。在这里，我们展示了 SynthEx，一个基于 大语言模型 构建的代理框架，规划了传统设计算法无法企及的复杂天然产品的路线。 SynthEx提出竞争策略，将一系列常规和关键步骤组装成一条有凝聚力的路线，并批评和改进自己的设计；它所支持的化学反应比现有工具产生的更加收敛，并且跨越了基于目录的工具无法比拟的反应空间区域。最值得注意的是，在盲法评估中，化学专家判断其关键步骤与已发表的人类合成方法相当，并将其作为真正的合成计划，这是以前从未完成的响应算法路线预测。我们以开放式交互式数据库 SynthAtlas 的形式发布了 1000 多种天然产物的路线，并预计它将成为缺乏现有文献路线的复杂目标分子集合的共享资源。