合成约束下多目标Hit-to-Lead优化的模块化Agentic框架

摘要

Hit-to-Lead优化需要在效力、选择性、理化性质、药代动力学、安全性与合成可行性等相互竞争的约束下迭代设计苗头化合物类似物。我们提出SABLE（Synthetically-accessible Agentic Bayesian Ligand Exploration），一个采用自然语言编排来指导化学结构优化的开源框架。SABLE使用LLM解释用户定义的目标并路由任务，而专门化工具执行反应模板化类似物枚举、理化与ADMET性质预测、基于结构的亲和力打分和贝叶斯优化。由此得到的工作流是设计-制造-测试-分析循环中分析与优先级排序阶段的计算孪生，为每个数值输出提供溯源。在单目标与多目标优化研究中，SABLE在只评估枚举搜索空间子集的情况下，即可针对用户定义的计算目标富集候选集。其模块化架构允许通过编辑简单的配置文件替换工具与表征后端，而无需修改运行逻辑。SABLE为早期药物发现中在合成约束下对类似物进行优先级排序提供了可扩展的决策支持框架。

合成约束下多目标Hit-to-Lead优化的模块化Agentic框架：论文配图 — 图1：配体优化工作流示意图。(A) 用户以自然语言向系统提问；随后，优化运行的关键参数——如起始分子、蛋白质靶点、优化目标和迭代次数——由 LLM 提取。起始化合物的类似物也按用户指定或默认配置进行枚举。(B) 在枚举的化合物上启动优化活动。使用 Boltz、RDKit 或 STOPLIGHT 等工具预测的性质代替实验测量值。重复此迭代，直至满足预定义的流程终止条件（见第 4.7 节）。(C) 选出优化后的候选分子并向用户报告。