pCoMole：使用离散流进行帕累托约束分子编辑

生物分子治疗通常从已知序列开始，需要进行靶向编辑以改善多种特性，同时满足严格的生化和可制造性限制。然而，现有的生成方法不能共同支持离散、可变长度生物空间中的多目标优化、硬可行性和序列编辑。在这项工作中，我们引入了帕累托约束分子编辑（pCoMole），这是一个基于离散流匹配构建的框架，可将预先训练的编辑流引导至用户指定的偏好，同时强制终端可行性。 pCoMole 使用增强的 Tchebycheff 实用程序定义了可行性门控终端分布，并通过底层编辑过程的 Doob-h 变换实现了最终的偏好倾斜。为了使这种构造实用，我们在候选编辑上使用简短的蒙特卡罗卷展来近似所需的调和函数，从而产生具有可证明的偏好一致性的高效引导编辑器。我们通过收缩 GFP 同时保留荧光相关特性、缩短多种 Cas9 直向同源物同时保留 PAM 特异性、以及将肽结合物压缩成短肽模拟物来验证 pCoMole，从而在硬约束下优化七种药物相关特性。在湿实验室测试中，两种由 pCoMole 设计的 229 个残基的 eGFP 变体在 10 次删除（1 次或 2 次替换）后在 BL21 细胞中保留了清晰的绿色荧光。 pCoMole 共同支持在离散、可变长度空间中对生物分子序列进行约束感知、帕累托对齐编辑。