通过增强稀疏自动编码器特征对本质上无序的蛋白质区域进行生成建模

本质无序蛋白区域（IDR）在转录调节、信号转导和亚细胞定位等细胞过程中发挥着核心作用，但其功能设计仍然具有挑战性。基于结构的设计方法并不容易应用于 IDR，并且现有的蛋白质语言模型是在全长蛋白质序列上进行训练的，从而学习了偏向于折叠域的先验知识。在这里，我们提出了 IDiom，一种在 IDiom-DB 上训练的自回归蛋白质语言模型，IDiom-DB 是一个由 AlphaFold 数据库整理的 5400 万个预测 IDR 的数据集。 IDiom 生成多种序列，概括了天然 IDR 的组成、图案、基序和预测的紊乱。为了控制与功能相关的序列模式，我们还引入了具有稀疏自动编码器特征的强化学习（RL-SAE），这是一种后训练方法，可奖励激活指定特征集的序列的生成。在 8 个 IDR 设计任务中，RL-SAE 序列平均激活 30 个目标特征中的 90%，而激活引导的激活率仅为 24%。我们证明，与转向和监督微调相比，RL-SAE 提高了生成的 IDR 的预测亚细胞定位和转录活性，并使得与不同生物功能相关的特征能够在单个序列中组合。因此，IDiom 和 RL-SAE 通过对功能相关序列特征的显式控制来实现可解释和可组合的 IDR 设计。更广泛地说，RL-SAE 可以扩展到其他蛋白质设计环境，其中可解释的特征提供有用的设计目标。代码可在 https://github.com/rotskoff-group/idiom. 获取