VCLMU：以机制为中心的微扰响应虚拟细胞世界建模

摘要

预测细胞对遗传扰动的反应是虚拟细胞的核心功能，也是迈向生物干预计算模型的关键一步。大多数现有模型直接将未受干扰的分子谱和扰动映射到所得观察结果，而没有明确表示干预诱导的潜在细胞转变。我们引入了一种以机制为中心的虚拟细胞世界模型，该模型将细胞状态表示为一组潜在机制单元（LMU），并将遗传扰动视为对这些潜在状态的操作。每个 LMU 将基于多模态生物证据的可重用身份与特定观察状态相结合，允许扰动在解码最终的转录响应之前诱导机制特定的随机转变。我们通过两阶段预训练来训练 VCLMU，首先使用大约 200K 的伪整体扰动曲线，然后使用基因对齐的单细胞扰动数据。在六个扰动不相交基准中，VCLMU 在强基线上持续改进扰动特定响应恢复，同时保持具有竞争力的全局响应精度。我们通过扰动响应和 LMU 基因集之间的富集进一步分析学习的 LMU，并表明它们捕获结构化的生物响应程序。这些结果支持机制水平的潜在状态转换作为虚拟细胞模型的有用公式，旨在预测和解释细胞对生物干预的反应。

VCLMU：以机制为中心的微扰响应虚拟细胞世界建模的原论文方法或结果图 — 图 1：以机制为中心的虚拟细胞世界模型概述。多模态生物学证据被组成可重复使用的潜在机制单元（LMU）身份。控制配置文件 $\mathbf{x}_{i}^{c}$ 被编码并路由到具有控制机制状态 $\mathbf{H}_{i}^{c}$ 的稀疏活动 LMU 集，而扰动动作 $a_{i}$ 被编码为 $\boldsymbol{\psi}_{i}$。每个活动 LMU 都会经历动作条件随机转变，以产生预测的扰动机制状态，这些状态被解码为响应分布 $p(\Delta\mathbf{x}_{i}\mid\mathbf{x}_{i}^{c},a_{i})$ 和预测配置文件 $\widehat{\mathbf{x}}_{i}^{p}=\mathbf{x}_{i}^{c}+\widehat{\boldsymbol{\mu}}_{i}$。在训练期间，观察到的扰动轮廓通过相同的活动 LMU 进行编码，以提供转换目标并支持扰动的逆预测，而无需进入前向预测路径。