以推理时物理投影改进生物分子扩散模型

AlphaFold 3 型共折叠模型以高结构精度预测生物分子复合物，但其输出的很大一部分在物理上是无效的：链在界面处重叠、配体键长和角度扭曲、环非平面、立体中心倒置。当前的方法要么使用物理信息势来引导采样器，这会增加采样成本和记忆开销，从而无法在大型复合体上进行推理，要么对模型进行微调，这会花费时间并将修复绑定到一种架构。我们观察到，与结构准确性不同，物理有效性在推理时可以根据采样器已经持有的数量进行完全验证。因此，我们将物理有效性视为一个约束推理问题，并引入两个应用于扩散模型的去噪清洁坐标估计的封闭式投影算子，$\hat{x}_0$：一个链间范德华投影，可以推开最严重冲突的原子对，以及一个配体距离几何投影，可以恢复键长、角度、内部接触、平面性和手性。这两个算子都是局部的、稀疏的和位移上限的，不需要网络评估、梯度或重要性采样，并且保持降噪器及其权重不变，因此它们可以放入任何 AF3 风格的采样器中而无需重新训练。应用于两个独立开发的模型 Boltz-2 和 OpenFold-3，跨越五个基准（CASP15、CASP16、PoseBusters 单体和复杂集以及 Boltz 物理有效性测试集），我们的方法恢复了完美的物理有效性，同时保留了结构准确性和配体放置指标。这些增益是通过可忽略的运行时间和记忆开销实现的，为物理上有效的全原子结构预测提供了一条实用的、与模型无关的途径。