PIFT：联合引导离散片段与三维坐标以迁移肽靶点界面约束

生成针对蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的小分子仍然是药物发现中最具挑战性但回报最高的前沿领域之一。与结合到深的、明确的口袋的传统小分子药物不同，PPI 界面通常包含宽的、浅的结合表面。一种自然的策略是利用已知的肽-靶标相互作用，因为肽配体提供丰富的界面水平约束。然而，一个主要的算法挑战是对肽结构的刚性原子级条件约束可能会过度限制生成空间并排除有效的小分子解决方案。为了应对这一挑战，我们提出了 PIFT（肽界面转移），这是一种新颖的框架，通过掩码离散扩散和连续流匹配的联合采样时引导，将肽-靶标相互作用模式转移到小分子。 PIFT 首先将肽-靶标和小分子-靶标界面映射到共享的、以靶标为条件的相互作用空间，捕获跨分子模态的可转移界面信息。然后，所得的肽衍生参考联合引导构建片段的logits和 3D 坐标朝向肽相容分子，同时保留较强的适配后分子先验。跨不同 PPI 目标的广泛实验表明，学习到的表示捕获了跨模态相互作用兼容性，而肽引导提高了界面恢复并实现了强大的对接性能和有利的分子特性。