LOCOGEN用局部引导保护调控DNA模体并限制分布外漂移

设计用于定向基因表达调控的调控DNA序列是一个重要的挑战。最近的方法将此任务定义为属性条件生成，其中在自然序列上训练的扩散模型通过基于奖励的微调或采样阶段引导来引导至较高的预测活性。我们证明，单一奖励评估可以掩盖奖励投机行为。通过将评估分解为属性、新颖性和合理性，我们确定了评估空间中一个实证研究尚不充分的区域，其中所有三个目标都得到满足，但现有的基线没有成功。我们假设这种差距的出现是因为先前的方法主要把引导视为强度大小的问题。然而，在调控 DNA 中，序列语法在空间上是不均匀的：基序位置对扰动敏感，而背景区域允许更多探索。因此，我们提出 LOCOGEN，将引导重新表述为作用位置的局域性问题。 LOCOGEN 通过序列级不变性学习来学习不变基序掩码，以保护基序位置，同时仅对背景位置应用 OOD 阻尼。它在采样时在冻结的扩散主干上运行，无需重新训练主干。在 HepG2、K562 和 SK-N-SH 上，LOCOGEN 到达了属性-新颖性-合理性空间中先前未充分探索的区域。代码可在 https://github.com/Lotfollahi-lab/LocoGen 获取。